Nos humanos, o stress tem um papel de elevada importância na dependência de drogas, sendo responsável pelo desejo de consumir bem como a recaída.

O eixo HPA (Hipotálamo-hipófise- adrenal) é activado pelo stress e pelo uso de cocaína, que atuam no SNC aumentando a concentração sináptica de dopamina nos núcleos do SNC (como por exemplo, núcleo accumbens, córtex pré-frontal) resultando na libertação de CRF (factor de libertação de corticotrofina) pelo hipotálamo. O CRF liga-se a receptores específicos no SNC, provocando a libertação da ACTH (hormona adrenocorticotrofina) que estimula a biossíntese e secreção de adrenocorticoesteróides como o cortisol. Indivíduos dependentes de cocaína frequentemente exibem níveis de cortisol e ACTH elevados. Isto vai ter efeitos a nível da fenda sináptica provocando um aumento de dopamina, resposável pelos efeitos comportamentais, aumento da sensibilidade aos efeitos da cocaína bem como procura incessante pela droga.

Pelo esquema, conseguem-se identificar alguns pontos com interesse farmacológico no tratamento e prevenção de recidiva.